20K人类蛋白组芯片助力药物靶点筛选与机制验证

药物研发过程中明确活性分子的直接作用靶点是理解药物功能和推动机制研究的重要环节。无论是天然产物、小分子化合物还是经过优化设计的候选药物只有明确其结合蛋白才能进一步解释药物如何影响细胞过程并为后续药效验证和药物优化提供依据。目前药物靶点发现仍面临诸多挑战。人体内包含大量不同功能的蛋白质药物作用后产生的信号变化往往涉及多个调控网络。传统实验方法可以发现相关通路变化但较难直接确定药物最初结合的蛋白。因此建立高通量、系统化的药物-蛋白相互作用研究技术十分重要。HuProt™20K芯片实现大规模蛋白筛选HuProt™20K人类蛋白组芯片20K人类蛋白组芯片是一种基于蛋白质微阵列技术的药物靶点筛选平台。该芯片在基质表面固定超过21,000种高质量人类全长重组蛋白覆盖约81%的人类基因组ORF区域包含激酶、转录因子、受体等30余种功能蛋白类型。通过一次芯片实验研究人员可以同时检测大量蛋白与目标分子之间的结合情况从而提高药物直接靶点发现效率。在蛋白制备方面HuProt™蛋白质芯片采用真核酵母表达系统使重组蛋白具有更接近天然状态的空间结构并保留部分翻译后修饰有利于提高药物结合检测的准确性。直接结合模式提升靶点鉴定可靠性药物靶点研究的核心是区分直接作用蛋白与药物引起的间接变化。在人类蛋白组芯片检测服务中每一种蛋白均以独立形式固定于芯片表面。实验过程中生物素标记的小分子与芯片进行孵育通过荧光信号检测化合物是否与特定蛋白结合。由于检测对象是药物分子和单个蛋白之间的直接相互作用因此能够减少复杂细胞环境造成的干扰。与依赖细胞裂解液富集目标蛋白的Pull-down技术相比20K人类蛋白组芯片可以降低蛋白复合物和非直接结合因素的影响。同时DARTS、CETSA等技术主要通过药物结合后蛋白稳定性的变化寻找候选靶点而HuProt™芯片直接检测结合事件能够从不同角度辅助药物机制解析。应用于天然产物和小分子研究天然产物具有多成分、多靶点特点其作用机制解析一直是研究重点。通过20K人类蛋白组芯片研究人员能够在较大范围内筛选天然活性成分可能结合的蛋白为后续机制验证提供方向。例如上海中医药大学团队利用同一份芯片筛选数据开展熊果酸UA研究分别发现UA通过靶向DCN改善脂肪肝以及通过靶向SPP1调节免疫炎症反应。此外成都中医药大学研究团队利用芍药苷PF的芯片筛选结果进一步解析了PTEN、GSDMD和CDC42等相关调控机制。这些研究案例表明20K人类蛋白组芯片不仅能够发现候选靶点同时能够支持后续多方向机制探索。联合组学完善作用机制分析转录组、蛋白组等多组学技术能够帮助研究人员了解药物处理后的整体分子变化但其主要反映的是下游响应过程。通过结合20K人类蛋白组芯片可以进一步找到药物直接作用的起始靶点建立更加完整的机制研究体系。在猪脱氧胆酸HDCA的研究中组学分析发现PPARα相关信号通路发生变化但研究人员进一步利用芯片技术确定RAN蛋白为直接结合靶点并解释了HDCA调控核质转运的分子机制。支持多项科研成果发表达吉特20K人类蛋白组芯片靶点筛选实验客户服务案例显示该技术已应用于多个高水平研究项目。Chen YJ, Shi RC, Xiang YC, et al. 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