这项由伊斯法罕医科大学再生医学研究中心、伊斯法罕神经科学研究中心、药物化学系、心血管研究中心、遗传与分子生物学系及生物信息学研究中心联合开展的研究于2026年7月9日以预印本形式发布于arXiv平台编号为arXiv:2607.08404。感兴趣的读者可通过该编号查阅完整论文。**药物研发一场代价高昂的赌博**每一粒你吞下的药片背后都是数十亿美元的投入和十几年的漫长等待。科学家们需要在数以亿计的化合物中找到那个能精准嵌入致病蛋白、又不伤害人体其他部分的完美钥匙。这个过程有多艰难大约每一万个候选化合物里最终只有一个能真正上市。传统的药物研发有点像在黑暗中摸索。要么把大量化合物扔进细胞里看看哪个碰巧有效——这叫表型筛选要么先找到一个致病的蛋白质靶点再专门设计能锁住它的小分子——这叫靶向药物设计。两种方法都有个致命弱点它们都在蛮力地探索一个天文数字级别的化学空间效率极低。近些年人工智能的介入让这件事开始有了转机。机器可以学习已有药物的设计规律然后自动生成新的候选分子。这听起来很美好但现有的AI药物设计工具有一个没人认真解决的盲点——它们只知道目标蛋白是什么却完全不懂这个蛋白是在什么病里出问题的。这个差别比你想象的要重要得多。**一、同一把锁换了门就开不了——疾病背景的重要性**以一种叫做PPARγ的蛋白质为例。在2型糖尿病患者体内激活这个蛋白可以改善代谢是治疗的好靶点。但在结肠癌患者体内同样激活这个蛋白却可能通过另一条生化通路促进癌细胞增殖变成坏事。同一把锁挂在糖尿病这扇门上和挂在结肠癌那扇门上开法完全不同。再比如一种叫ACE血管紧张素转换酶的蛋白。在心血管系统里它会促进血管收缩导致高血压和血管炎症是高血压药物的经典靶点。但在大脑里同一个ACE却能分解一种叫β-淀粉样蛋白的有害物质发挥保护神经的作用。如果你设计一种药在抑制心脏里的ACE时顺带也把脑子里保护性的ACE也抑制了后果可能得不偿失。这就是伊斯法罕医科大学研究团队看到的那个缺口现有的AI药物设计模型只看到了锁看不见门。于是他们动手填补这个缺口开发了DrugGen-2——一个既懂蛋白靶点、又懂疾病背景的分子设计工具。**二、给AI装上疾病地图——DrugGen-2的核心思路**DrugGen-2的基础是一个叫GPT-2的语言模型。这类模型本来是用来写文章、接话头的但科学家发现药物分子的化学结构可以用一种叫SMILES的字符串来表达——看起来就像一串乱码但其实是精确描述分子结构的语言。把药物分子的SMILES字符串喂给GPT-2它就能学会这门化学语言并且能自己造句——也就是生成新的分子结构。之前的DrugGPT模型只能接受一个蛋白质的氨基酸序列作为输入然后生成可能与该蛋白结合的小分子。DrugGen-2在此基础上额外引入了一种叫做MeSH医学主题词的疾病分类编码。MeSH是医学界用于标注疾病的一套标准化语言每种疾病都有一个树状的层级编码记录了这种疾病在整个疾病分类体系里的位置——比如糖尿病肾病这个疾病它既属于泌尿系统疾病这个大类也属于内分泌系统疾病这个大类还细分在糖尿病并发症这个子类下。这套编码就像疾病的身份证加家谱。DrugGen-2接受的输入是两样东西的组合一个是疾病的MeSH树状编码一个是目标蛋白的氨基酸序列。两者合在一起模型才会开始生成分子。这个设计的含义是你不只是在要求模型设计一个能锁住X蛋白的分子而是在要求它设计一个能在Y疾病的背景下有效锁住X蛋白的分子。疾病背景作为一个额外的坐标轴让模型的输出更具针对性。为了让模型真正理解这种疾病-靶点-药物的三角关系研究团队花了大量时间整理训练数据。他们从DrugBank数据库里提取了已上市药物与其作用靶点的对应关系从DisGeNET数据库里提取了疾病与靶点蛋白的关联再从ChEMBL数据库里确认哪些药物已经在临床上被批准用于哪些疾病他们专门选了四期临床也就是已经上市的药物。三份数据交叉比对最终得到了一个疾病-靶点-药物三元组的精选数据集包含13908条记录。每条记录的格式就像一个标注清晰的档案这是什么病MeSH编码这个病涉及什么蛋白氨基酸序列治疗这个病的已批准药物的化学结构是什么SMILES字符串。**三、两步走的训练之道——先学规矩再练创新**训练DrugGen-2分两个阶段研究团队把它比作先学徒再独立创作的过程。第一阶段叫做监督微调SFT。研究团队把DrugGPT已经预训练好的基础模型拿来在上面那13908条三元组数据上继续训练。这个阶段的目标是让模型学会在疾病A和靶点B同时出现的情境下合理的药物结构大概长什么样。训练进行了10轮研究团队发现第6轮的模型状态最好于是选取这个时间点的模型进入下一阶段。训练时的技术细节包括学习率设为5×10??批量大小为8使用AdamW优化器前100步为预热阶段。第二阶段叫做强化学习具体方法是一种叫GRPO群体相对策略优化的技术。这是近期大语言模型领域非常热门的训练技巧曾被DeepSeek的数学推理模型所采用。GRPO的工作原理可以用一个学生作业批改的场景来理解老师也就是奖励函数会批改一批学生也就是模型生成的一组分子的作业给出分数然后让模型向分数高的同学学习远离分数低的同学同时用一个锚点也就是第一阶段训练好的模型来防止模型跑得太偏。在这个阶段研究团队设计了三种打分标准也就是三个奖励函数。第一个奖励函数评估结合能力用一个叫PLAPT的深度学习模型预测生成分子和目标蛋白的结合亲和力如果预测结合力强就给高分如果分子结构本身就是无效的化学式直接给零分。PLAPT全称是基于预训练Transformer的蛋白质-配体结合亲和力预测器它的输出是一个叫pKd的数值本质上是结合常数的负对数数字越大代表结合越紧密。第二个奖励函数评估新颖性把生成的分子和数据库里已有的上市药物对比如果是全新的分子就得1分如果和已有药物完全相同就得0分。这是为了确保模型不只是在背课文而是真正在创作新句子。第三个奖励函数评估多样性在模型每次生成一批分子时检查这批分子内部有没有重复重复的分子得0分独特的分子得1分。这是为了防止模型偷懒——只反复输出同一个高分分子来刷奖励而不是认真探索化学空间。整个强化学习阶段训练了10轮三个奖励函数的得分都逐渐趋于稳定说明训练过程健康收敛没有出现异常波动。**四、以糖尿病肾病为战场——DrugGen-2的实战检验**为了评估DrugGen-2的实际效果研究团队选择了糖尿病肾病作为测试场景。糖尿病肾病是糖尿病最严重的并发症之一会导致肾脏过滤功能逐渐丧失最终需要透析或肾移植。研究团队通过DisGeNET数据库和自主开发的DrugTar算法筛选出五个与糖尿病肾病密切相关且适合药物干预的靶点蛋白ACE血管紧张素转换酶与高血压和肾脏损伤密切相关、PPARγ调节代谢和炎症的核受体、NOS3一氧化氮合酶3调节血管舒张、PAI-1纤溶酶原激活物抑制剂-1与肾脏纤维化有关和TGFβ1转化生长因子β1主导肾脏纤维化进程。糖尿病肾病在MeSH系统中有四个不同的树状编码分别代表这种疾病在不同分类维度下的位置从泌尿生殖系统疾病角度分类分为女性泌尿生殖疾病下的肾脏病路径C12.050.351.968.419.192和男性泌尿生殖疾病下的路径C12.200.777.419.192还有直接从泌尿系统疾病到肾脏疾病的路径C12.950.419.192以及从内分泌系统疾病出发经糖尿病、糖尿病并发症到糖尿病肾病的路径C19.246.099.875。研究团队对每个编码都分别进行了测试总共产生了4×520种输入组合。DrugGen-2的评测对手是DrugGPT基础版不带疾病信息和DrugGen前一代的强化学习版本同样不带疾病信息。评测维度包括四个方面能生成多少独特分子、生成的分子化学上是否有效、生成的分子和已上市药物有多相似以及预测的分子与靶点的结合能力有多强。在化学有效性测试里DrugGen-2在五个靶点上生成的分子有效率接近或达到100%中位数在99%到100%之间。这意味着DrugGen-2输出的几乎每一个分子都是真实存在的、符合化学规律的结构而不是胡乱拼凑的伪分子。在预测结合亲和力测试里DrugGen-2各变体的pKd中位数在9.26到9.97之间而DrugGPT的只有5.86到6.22DrugGen的也只有7.15到8.49。pKd每增加1个单位代表结合能力提升约10倍。从DrugGPT的6分到DrugGen-2的9.5分意味着结合能力提升了大约3162倍。在五个靶点上这一差异都极具统计显著性各靶点p值均低于10???。**五、真正的对决——分子对接模拟**数字很漂亮但研究团队还想更进一步让DrugGen-2生成的分子真正嵌入蛋白质的三维结构看看它们究竟停在什么位置、和蛋白有什么样的相互作用。这个过程叫做分子对接模拟它的原理类似于用计算机模拟一把钥匙插入锁孔的过程精确计算分子和蛋白之间的空间贴合度和化学相互作用。研究团队选取了两个有已知三维晶体结构的蛋白——ACE来自蛋白质数据库编号1UFZ和PPARγ编号4EMA——进行对接验证。对接工作使用了Schrodinger公司的Maestro软件和GLIDE XP精确对接算法这是业内公认的高精度商业对接工具。为了确保对接结果可信研究团队首先做了一个反向测试把这两个蛋白的晶体结构里原本就有的配体也就是做实验时放进去的参考化合物重新对接进去看看计算机能不能还原实验里的姿势。PPARγ的参考配体是罗格列酮一种已上市的糖尿病药物重新对接后的位置和晶体实验位置的偏差RMSD只有1.44A相当于原子半径级别的误差说明对接结果非常可靠。ACE的参考配体是卡托普利一种经典降压药偏差有4.87A较大原因可能是ACE的活性位点比较灵活加上评分函数对金属蛋白酶的处理本身存在局限性。研究团队坦诚地指出了这个不确定性。对接结果很令人关注。针对ACEDrugGen-2生成的编号P12821-293的化合物对接得分为-9.917P12821-10得分-9.485P12821-269得分-9.367P12821-225得分-9.29。而参考药物依那普利一种常用ACE抑制剂的对接得分为-8.283卡托普利的重新对接得分更低只有-6.168。对接得分的绝对值越大越负代表预测的结合越强。DrugGen-2生成的前四个化合物得分全部优于依那普利。从可视化图像来看这些化合物在ACE活性位点的结合姿势也和依那普利高度相似停在几乎相同的位置。针对PPARγ情况有所不同。DrugGen-2生成的最佳化合物P37231-165对接得分为-6.749不如参考化合物罗格列酮重新对接得分-7.422和巴柳氮(-7.399)。但研究团队仔细观察了P37231-165的结合姿势发现它在PPARγ活性位点内形成了一些罗格列酮没有的独特药效基团相互作用这意味着这个化合物虽然整体得分略低但引入了全新的化学子结构可能成为后续优化的有趣起点。**六、DrugGen-2的能力与局限——客观看待这项技术**把上述所有结果放在一起DrugGen-2展现出了一些清晰的能力优势。在化学空间探索方面它能持续生成大量独特的、化学上有效的候选分子这对于药物研发早期的打捞阶段非常重要——发现潜在苗头化合物需要尽可能宽广的搜索范围。在分子质量方面高Tanimoto相似度说明它生成的分子有药物样空间的味道而不是天马行空的奇怪结构这对于分子最终能否通过药代动力学测试能不能被人体吸收、分布、代谢、排泄至关重要。在靶向性方面整合了疾病背景后模型输出的分子不只是能结合这个蛋白而是在这种特定疾病背景下理应与这个蛋白相关这提供了一个额外的生物学合理性过滤层。研究团队同时在论文里列出了这项技术目前的局限性没有回避。第一PLAPT预测的结合亲和力和GLIDE的对接得分都是计算机上的预测距离真正的实验室结合测试还很远。一个计算上看起来结合很好的分子进了细胞可能完全失效甚至有毒。第二DrugGen-2处理蛋白质序列时把长度截断在了768个氨基酸token如果蛋白质有重要的功能区域在序列末端所谓远端变构调节位点这些信息就会丢失影响生成分子的合理性。第三三个奖励函数里新颖性的判断标准是二元的要么和数据库里的药物完全一样0分要么完全不同1分。这种粗粒度的打分可能会让模型倾向于做出剧烈的化学偏转而不是在已有药物的基础上做精妙的微调优化——而后者在药物化学里往往更实用。研究团队指出未来的改进方向可以引入更精细的奖励函数比如加入ADMET预测评估分子的吸收、分布、代谢、排泄和毒性特性或合成可及性评分评估这个分子在实验室里是否真的能被合成出来从而让模型生成的候选分子不仅在计算机上表现好在实验台上也真正可行。**DrugGen-2代表的不只是一个新工具**归根结底DrugGen-2做的事情是把一个人类药物化学家脑子里本来就有的直觉——这个药是给什么病用的——编码进了AI模型的输入端。这听起来是个小改动但它背后隐含着一种思路转变从为靶点设计药物到为疾病-靶点组合设计药物。这个转变的价值在于它更贴近真实的治疗情景。一个患者不是携带了某个蛋白突变的生化实体而是患有某种病的人。同一个蛋白靶点在不同疾病背景下真正需要的可能是完全不同的化学干预策略。DrugGen-2是朝这个方向迈出的一步尽管还有很长的路要走。从糖尿病肾病的五个靶点测试结果来看这套方法在计算层面的表现确实令人印象深刻特别是ACE方向上有多个候选分子的预测结合能力超过了依那普利这样的经典药物。这些候选分子当然还需要经过漫长的实验室验证才能知道有没有真正的价值但它们至少提供了一批值得进一步研究的起点。这也是DrugGen-2另一个潜在用途——药物重定向。也就是说不只是设计全新分子还可以用它来探索对于某种疾病和靶点的组合有没有已经被批准用于其他疾病的药物其实也可能适用这对于加速药物开发、降低研发风险有着实际的应用价值。DrugGen-2的代码、模型权重和数据集都已经公开任何研究者都可以在此基础上继续工作、验证或改进。这种开放态度让这项研究的价值不局限于这一篇论文本身而是可以成为更多后续研究的起点。对疾病背景信息如何影响蛋白靶点的结合特性感兴趣的读者可以通过arXiv编号2607.08404找到完整论文深入了解。QAQ1DrugGen-2和普通AI药物设计工具有什么本质区别ADrugGen-2最核心的不同在于它的输入端多了一个疾病背景。普通AI药物设计工具只接受蛋白靶点序列生成能结合该蛋白的分子而不考虑这个蛋白是在什么疾病中发挥作用。DrugGen-2同时输入疾病的MeSH树状编码和靶点序列让模型在生成分子时能把疾病的生物学背景也纳入考量。这对于同一个蛋白在不同疾病中功能不同的情况尤其重要。Q2DrugGen-2生成的候选药物现在能直接用于临床吗A目前不能。DrugGen-2的所有评估都是计算机上的预测包括PLAPT结合亲和力预测和GLIDE分子对接得分。这些工具能帮助筛选出值得研究的候选分子但在真正进入临床之前这些分子还需要经过体外细胞实验验证结合活性、动物模型评估安全性和有效性、以及一系列临床试验。DrugGen-2是药物发现的起点工具而不是终点。Q3MeSH疾病编码具体是怎么帮助模型设计药物的AMeSH是一套医学界通用的疾病分类系统每种疾病都有一个反映其在疾病分类体系中位置的树状编号类似家谱坐标。DrugGen-2的训练数据里包含了大量某疾病某靶点某已批准药物的三元组模型通过这些数据学会了在给定疾病编码时哪些化学结构与该疾病情境下的靶点更匹配。糖尿病肾病有四个不同的MeSH编码研究团队分别用这四个编码测试发现四者的生成结果差异不显著说明模型对疾病背景的理解具有一定的稳健性。
